心肌棉纤维素化是之多心脏，十分重要问题缺陷愈后的关键的条件，近些年由于缺乏简单重要性成棉纤维素组织细胞的效果改善。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不禁体现了心肌人造纤维化的感受有这种情况体系，还发现了了了款已将建药物剂量的新功用，为某一困境创造了翻过性很好解决处理。

实验数据

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中特情人增大

研究通过S-亚硝基化呈现血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高描述于CFs、心肌細胞中未加测到，为目标的研究女朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，印证NO是体现来原。这找到首轮很明确SNO-PKM2是心肌纤维材料化的特异形体现蛋清，为制度论述解锁本质靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂棉纤维化阶段中偏高

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是关键的模块位点

经过高效液相色谱-串联和并联质谱浅析，脱贫签定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语关键点位点。实用功能手机验证体现 ，缄默内源性PKM2后，经过表达爱方式Cys49/326S双变异体（MUT）可压根遏制AngII诱骗的SNO-PKM2提升，并遏制CFs激活开通符号物α-SMA表达爱方式，且不影向基线壮态下PKM2的四聚化和酶特异性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生了在Cys49/326位点

03性能负效应

SNO-PKM2阻止PKM2活力驱动包CFs修改密码

架构讲解显示信息Cys49和Cys326坐落PKM2离子液体架构域，掩盖后可以减小PKM2酶催化渗透性酶，破碎其高催化渗透性酶四聚体架构（双突变的体可找回）。功用表上，SNO-PKM2经过可抑制PKM2，引致糖酵解阻碍、磷酸戊糖路径激活码的分解代谢重语言编程，同一时间以至于线粒体耗氧率减小、ROS提升、膜电极电位丢了，终极引领CFs增值能力及向肌成合成纤维细胞核分解。心衰朋友心肌阻止中PK酶催化渗透性酶正相关不超过供体，手机验证了这一种功用表提升。

图3 SNO-PKM2可以淡化心脏病成弹性弹性纤维細胞向肌成弹性弹性纤维細胞细胞分化

04、原子新机制

GSN依耐方式驱动安装线粒体过快分列

经由免疫力共积淀紧密联系质谱分享，淘汰出与PKM2互为用的凝溶胶球蛋清（GSN）为主导上中游大分子。实践确认，AngII刺激作用后，PKM2与GSN紧密联系减少，GSN与运转想关球蛋清1（DRP1）紧密联系改善。规则上，SNO-PKM2经由降低了PKM2四聚化，施放GSN，增强DRP1-S616位点磷碱化及线粒体运输，引致线粒体过分裂变，终极激话CFs。敲低GSN或可以抑制CaMKII可中医该时候，可逆纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依懒性的方法介导DRP1的线粒体转位

5、身体验证通过

PKM2敲除加深食物纤维化，变异体可挽救

引入CFs特喜欢的人PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC动手剖宫产后得知：cKO小鼠大脑膨胀/舒张能力下降（EF、FS大幅度降低，E/E’曾加），心肌肥大、胶原堆积为明显曾加，断定CFs中PKM2低下增重纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO对抗型PKM2双转变体后，综上所述病症表型均为明显治愈，而转染天然的型PKM2没有此功能，同一心肌进行中SNO-PKM2平均水平、线粒体分裂主义层度找回正常的。

图5 SNO-PKM2可引导TAC小鼠发生的心肥大和心纤维板化

06、缓解潜能

mitapivat分子量依赖症性解决棉纤维化

身体之外科学试验设计展现，mitapivat使用量根据性上升PKM2抗逆性，变低玻纤化标识物展示；胃中科学试验设计中，TAC小鼠付出mitapivat（10/50mg/kg，天天四次）后，大脑的功能、心肌肥大及玻纤化均强烈提升（P<0.0001），高使用量有利于EF、FS类似日常标准。不但，mitapivat具备防控（TAC后即时给药）和进行治疗（TAC后2周给药）效用，且无强烈肝肺肾副效用。

图6 mitapivat预除理减少了TAC诱惑的心肌人造纤维化和心血器官衰竭

小文章总结

本探讨本次呈现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌食物人造人造纤维化”的详细完整体系：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌淡化，完成仰制其活性酶与四聚化、侵扰GSN能够 功效，控制DRP1介导的线粒体过渡分列，然后刺激启动CFs。PKM2刺激启动剂（更是是mitapivat）可阻挡某病理径路，有效性控制食物人造人造纤维化。mitapivat已将建临床上检验应用，的保密性了解，力争快捷推行至心肌食物人造人造纤维化临床上检验探讨，为某种较弱靶向疗法开展的患病保证新方案。

拜谱总结ppt

该钻研内容中第一次呈现SNO-PKM2（Cys49/326位点）确认GSN-DRP1径路驱动软件线粒体过快分裂主义，后面提高心肌成化学黏胶食物纤维细胞膜加剧心肌化学黏胶食物纤维化；FDA获准药剂mitapivat可确认提高PKM2中医该径路，为心肌化学黏胶食物纤维化带来了新冶疗机制。

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参考选取毕业论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.